逆转衰老、抗击癌症、延年益寿的AMPK，如何激活它是关键 ...？

上回咱们说到，AMPK既是细胞代谢的总开关，也是重要的寿命调节通路。这期我们就来重点说说AMPK与衰老到底有什么关系，又有哪些方式可以激活它，喜欢当小白鼠的读者们别忘了记笔记~
AMPK与衰老信号网络

作为多种代谢通路的中央调节因子，AMPK协调着体内庞大的转录因子网络，与多种参与寿命调节的信号通路相互作用[1]。



这已经是最不像蜘蛛网的信号通路图了

这些寿命调节信号通路与AMPK的关系总结如下：
①AMPK与SIRT1相互促进：
激活AMPK能通过增加细胞内NAD+浓度刺激SIRT1的功能活性，同时，SIRT1能够使LKB1激酶脱乙酰化而刺激AMPK的激活，二者形成正反馈回路[2]。
2.AMPK激活ULK1：
AMPK直接结合ULK1复合物并磷酸化ULK1，从而激活细胞自噬。
3.AMPK抑制mTOR：
AMPK通过磷酸化Raptor或TSC2抑制mTOR的活性[3]。
④AMPK抑制NF-κB：
AMPK的活化通过SIRT1、FOXO等途径间接抑制NF-κB信号的传导，从而抑制炎症反应[4]。
5.AMPK激活NRF2 / SKN-1：
AMPK可以刺激Nrf2 / SKN-1信号传导，预防炎症性疾病；激活的Nrf2信号还能与AMPK-FoxO3a轴协同作用，增强长寿命动物的抗应激能力[5]。
⑥AMPK抑制CRTC1：
AMPK直接磷酸化CRTC，从而阻断CREB途径的衰老信号传导[6]。
⑦AMPK与FOXO相互调节：
AMPK可磷酸化FOXO蛋白，并诱导FOXO介导的转录激活；同时，FOXO是果蝇中AMPK的有效激活剂[7]。
⑧AMPK与p53相互调节：
AMPK响应能量缺乏，通过在Ser-15处磷酸化促进p53活性，从而诱导细胞周期阻滞；而p53到达细胞核后可以通过影响自噬调节Sestrins蛋白，激活AMPK的表达[8]。

随着年龄增长，AMPK信号的响应能力明显下降（感觉这个句式已经用过无数次了），这可能与蛋白质磷酸酶（PP2A，PP2Cα和Ppm1E）的功能变化有关，也可能与营养、激素和炎症信号的抑制作用增强有关，目前尚没有定论。
受衰老影响的不仅是AMPK的活性，还有蜘蛛网一样的一系列寿命调节通路，最终导致我们体内代谢紊乱、氧化应激增加、脂质沉积、自噬清除率降低、慢性炎症增加……
咱们自然而然会想到一台问题：怎样激活AMPK？
AMPK的激活

按照惯例，最容易执行的方法放在前面：
No.1 行为干预
热量限制与运动均能激活AMPK，两者也是公认最经典的抗衰老措施（关于这点笔者已经不想再车轱辘了，管住嘴迈开腿真的很重要！ ）
No.2 AMPK间接激活剂
AMPK本质上是AMP/ATP的感知器，因此任何导致AMP/ATP、ADP/ATP比值增加的方式如①干扰线粒体呼吸链复合物生成ATP、②激活AMPK上游激酶、③保持AMPK的磷酸化状态、④诱导ROS，都能激活AMPK。
由于AMPK与众多抗衰老通路紧密相连，激活SIRT1等通路的方式自然也能间接激活AMPK。这么一看，它的激活剂简直数不胜数……
例如，二甲双胍可以抑制线粒体复合物Ⅰ，下调线粒体ATP，从而激活AMPK；一些天然产物提取物如生物碱（eg. 小檗碱/黄连素、辣椒素、山羊豆碱）、多酚（eg. 白藜芦醇、姜黄素、EGCG、大黄素）、黄酮（eg. 槲皮素）也能激活AMPK。
间接激活剂活性较弱，一般不会表现出对AMPK亚型的选择性，部分间接激活剂及应用现状已在下表中列出[9]（ 前方认亲大会，快来找找有没有你们认识的~）：





▲AMPK间接激活剂▲

No.3 AMPK直接激活剂
AMPK的直接激活剂作用于AMPK亚基，变构激活AMPK。
目前，各大药企开发的AMPK激活剂大多为间接激活剂，直接激活剂寥寥无几，使用最广的是AICAR（5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸），主要被用作研究细胞中AMPK的药理学工具。直接激活剂在下表中已列出[9]：





▲AMPK直接激活剂▲

靶向AMPK在治疗中的应用

仔细阅读了表格最后一列的读者可能会觉得不对劲：表中列出了那么多A优艾设计网_PS问答MPK激活剂，如何没有一项是专门针对抗衰老的？
其实吧，目前AMPK激活剂的主要适应症或是肥胖与代谢类疾病，毕竟调节代谢才是它的本职工作。
激活AMPK可以促进线粒体功能、脂肪酸氧化、抑制炎症、脂肪酸和胆固醇的合成，对治疗肥胖、胰岛素抵抗、Ⅱ型糖尿病、非酒精性脂肪肝和心血管疾病具有重要意义，有多个AMPK激活剂候选化合物处于临床前及临床研究阶段。
此外，激活AMPK也为不少新的适应症如神经肌肉疾病、肾脏疾病、慢性疼痛、阿尔兹海默症提供了潜在靶点。
AMPK和癌症的关系要更复杂一些：AMPK可以通过抑制mTOR信号通路防治肿瘤，但靶向AMPK抗癌反而可能起到促进肿瘤增殖的反效果（是说癌症治疗指望不上AMPK，普通人不用惊慌哈 ）。
小结

同样激活AMPK，上个世纪的神药阿司匹林已被证实不具有延寿作用，本世纪的神药二甲双胍倒是表现优秀，正准备大展身手，这也提示我们每种AMPK激活剂的选择性、作用位点、生物利用度不同，并非所有激活剂都能往咱们想要的方向使劲儿。而对激活AMPK一事，目前也陆续有一些反驳的声音，有些人认为，不少号称AMPK激活剂的物质不一定需要通过激活AMPK起效。
真相到底如何？到底哪种AMPK激活剂能够延缓衰老？有效方法唯有大量的临床试验。到了那时，激活AMPK能不能成为抗衰老的关键才会真正浮出水面。
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参考文献：
<hr/>[1] Salminen A , Kaarniranta K . AMP-activated protein kinase (AMPK) controls the aging process via an integrated signaling network[J]. Ageing Research Reviews, 2012, 11(2):0-241.
[2] C. Canto, Z. Gerhart-Hines, J.N. Feige, M. Lagouge, L. Noriega, J.C. Milne, P.J. Elliott, P. Puigserver, J. Auwerx. AMPK regulates energy expenditure by modulating NAD+ metabolism and SIRT1 activity. Nature, 458 (2009), pp. 1056-1060.
[3] C.H. Jung, S.H. Ro, J. Cao, N.M. Otto, D.H. Kim. mTOR regulation of autophagy. FEBS Lett., 584 (2010), pp. 1287-1295
[4] A. Salminen, J.M. Hyttinen, K. Kaarniranta. AMP-activated protein kinase inhibits NF-κB signaling and inflammation: impact on healthspan and lifespan. J. Mol. Med., 89 (2011), pp. 667-676
[5] B. Onken, M. Driscoll. Metformin induces a dietary restriction-like state and oxidative stress response to extend C. elegans healthspan via AMPK, LKB1, and SKN-1. PLoS ONE, 5 (2010), p. e8758
[6] W. Mair, I. Morantte, A.P.C. Rodrigues, G. Manning, M. Montminy, R.J. Shaw, A. Dillin. Lifespan extension induced by AMPK and calcineurin is mediated by CRTC-1 and CREB. Nature, 470 (2011), pp. 404-408
[7] E.L. Greer, A. Brunet. FOXO transcription factors in ageing and cancer. Acta Physiol., 192 (2008), pp. 19-28
[8] R.G. Jones, D.R. Plas, S. Kubek, M. Buzzai, J. Mu, Y. Xu, M.J. Birnbaum, C.B. Thompson. AMP-activated protein kinase induces a p53-dependent metabolic checkpoint. Mol. Cell, 18 (2005), pp. 283-293
[9] Gregory R. Steinberg et al.AMP-activated protein kinase: the current landscape for drug development.Nature Reviews Drug Discovery (2019).

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172 11小时前

优艾设计网_PS百科 二甲双胍缓释片吃了一个月了，大概多久可以看到效果呀？查看图片

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张岩 11小时前

优艾设计网_设计百科 你是真的相信兴奋剂能长寿还是开玩笑呀？迷惑……

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繁星满天 优艾设计网_Photoshop问答 11小时前

二甲双胍是延寿变相降低代谢，变年轻是返老还童 加快新陈代谢，可以考虑一些兴奋剂，不怕死的试一下优甲乐[害羞]

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公子秋 11小时前

优艾设计网_设计LOGO 并不是简单的加快或降低新陈代谢就能抗衰老哦，要看背后的寿命相关信号通路

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jaivy 11小时前

优艾设计网_在线设计 想要什么效果呀？

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ty_520558 优艾设计网_设计百科 11小时前

想要更年轻，不过这个一般短时间也看不出来[好奇]

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